【新案例】利用康寧微反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)芐位連續(xù)純氧氧化工藝研究

研究簡(jiǎn)介

科學(xué)期刊OPRD在2021年7月16日這一期（第7期，第25卷）刊登了來(lái)自大連理工大學(xué)的孟慶偉教授課題組利用康寧反應(yīng)器進(jìn)行芐基催化氧化的最新連續(xù)流工藝研究成果，并將其作為封面文章進(jìn)行了特別報(bào)道。本文將詳細(xì)介紹本研究成果。[1]

芐基的直接氧化已廣泛應(yīng)用于藥物和精細(xì)化學(xué)品的合成，很多市售藥物分子結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)或多個(gè)被氧化的芐基位置（圖1）。傳統(tǒng)工藝上，芐基氧化反應(yīng)需要引入金屬催化劑，如 Co、Ru、Ni、Mn 和 Cu。難以避免的金屬雜質(zhì)殘留限制了這些體系在藥物中的應(yīng)用。

近幾年研究者希望能夠通過(guò)應(yīng)用非金屬催化劑實(shí)現(xiàn)芐基的氧化，分子氧被認(rèn)為是一種理想的氧化劑。有研究者采用O2作為氧化劑建立了從芐基化合物中獲得酮的綠色方法[2-7]。但反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，從幾十小時(shí)到幾天不等，效率相對(duì)較低。

微通道反應(yīng)器持液量低、高效傳熱特性可以降低純氧氣與易燃溶劑相互作用時(shí)發(fā)生局部過(guò)熱而失控的風(fēng)險(xiǎn)。特別是康寧微反應(yīng)器*的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，允許反應(yīng)物連續(xù)分散并充分混合，從而消除了氣液反應(yīng)中的傳質(zhì)限制。傳質(zhì)和溫度會(huì)影響反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，溫度升高反應(yīng)時(shí)間縮短。

圖2. 反應(yīng)體系示意圖

孟教授課題組的芐基催化氧化連續(xù)流工藝，選用非金屬催化，停留時(shí)間54s，獲得了高達(dá)90.3%的收率，且催化劑和溶劑均可實(shí)現(xiàn)循環(huán)利用（分別獲得了92.6%和94.5%的回收率），且該方法具有很好的底物普適性，為奧卡西平等藥物的合成，提供了易于放大的工藝。

研究過(guò)程

實(shí)驗(yàn)以1,2,3,4-四氫萘（1a）的氧化反應(yīng)為模型反應(yīng)。對(duì)苯基sp3 C - H鍵進(jìn)行選擇性氧化生成相應(yīng)的酮類化合物。N-羥基鄰苯二甲酰亞胺 (NHPI) 作為催化劑，亞硝酸叔丁酯 (TBN) 作為自由基引發(fā)劑。

一、反應(yīng)條件優(yōu)化

研究者選擇O2作為氧化劑對(duì)溶劑、反應(yīng)溫度、停留時(shí)間和物料比等進(jìn)行了優(yōu)化實(shí)驗(yàn)。

1、研究者對(duì)溶劑體系進(jìn)行了考察（圖3）通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出最佳溶劑為MeCN和DMK的混合溶劑，該體系僅在54s內(nèi)便獲得最高的收率75.1%（條目7）。

圖3. 溶劑系統(tǒng)篩選

2、接下來(lái)分別對(duì)反應(yīng)溫度、物料比和停留時(shí)間做了優(yōu)化實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下圖：

圖4. 在微通道反應(yīng)器中進(jìn)行的溫度和物料比條件優(yōu)化實(shí)驗(yàn)

·底物1a的轉(zhuǎn)化率與溫度的升高呈正相關(guān)。然而在高溫條件下，副產(chǎn)物2,3-二氫萘-1,3a）的產(chǎn)率增加。

·最佳反應(yīng)溫度為100℃（2a收率80.4%；圖4（1））。

·TBN的數(shù)量和1a的轉(zhuǎn)換之間存在近似線性關(guān)系見(jiàn)圖4（2）.選擇最佳1.5摩爾當(dāng)量的TBN來(lái)優(yōu)化反應(yīng)選擇性。

·如圖4（3）NHPI增加到0.75摩爾當(dāng)量后繼續(xù)增加對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率基本沒(méi)有影響，故選擇0.75摩爾當(dāng)量NHPI。

·此外，在間歇反應(yīng)中NHPI的用量減少到0.2個(gè)當(dāng)量時(shí)，反應(yīng)收率仍可達(dá)到75.3%。同時(shí)，NHPI幾乎可以*回收而不被消耗。這些結(jié)果證明NHPI在反應(yīng)中起到了催化劑的作用。

·最佳的液體?氣體流速比為1:20（圖4條目1?3)。當(dāng)液體流速（Vl）為1.0ml/min，氧氣流速（Vg）為20ml/min，停留時(shí)間54s時(shí)收率最高。

二、放大實(shí)驗(yàn)

研究者應(yīng)用康寧高通量微通道G1反應(yīng)器進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn)研究。實(shí)驗(yàn)顯示連續(xù)運(yùn)行28小時(shí)，產(chǎn)物2a的總收率為79.5%（1H-NMR），1小時(shí)可生產(chǎn)0.87g（圖5）。

圖5：規(guī)?；B續(xù)流動(dòng)芐基羰基化

三、底物擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)結(jié)果

最后，在優(yōu)化條件下進(jìn)行了底物擴(kuò)展研究實(shí)驗(yàn)（圖6）。由不同芐基化合物制備相應(yīng)的各種酮，均獲得了較高的收率。

圖6. 芐基sp3 C的快速氧化?氫鍵得到相應(yīng)的酮基

關(guān)于反應(yīng)機(jī)理及催化劑的討論

為了進(jìn)一步了解可能的反應(yīng)機(jī)理，研究者進(jìn)行了一系列平行反應(yīng)（圖7）。

圖7：平行反應(yīng)

上述結(jié)果該表明反應(yīng)為自由基反應(yīng)。研究者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（圖 8）。

圖8. 反應(yīng)機(jī)理

反應(yīng)條件篩選和提出的自由基反應(yīng)機(jī)理均表明NHPI不會(huì)在反應(yīng)中被消耗。

研究者在實(shí)驗(yàn)后收集NHPI，來(lái)驗(yàn)證其是否可用于回收（圖10）。經(jīng)過(guò)4個(gè)循環(huán)后，收率仍高于78%。本實(shí)驗(yàn)證實(shí)了NHPI作為自由基轉(zhuǎn)運(yùn)劑的作用，并進(jìn)一步表明該工藝具有規(guī)?；虡I(yè)回收的潛力，可有效降低成本。

結(jié)果討論

·該研究描述了在 MeCN 和 DMK 的混合溶劑中，通過(guò) NHPI 和 TBN 催化芐型 sp3 C-H 鍵的選擇性氧化生成相應(yīng)的酮。反應(yīng)時(shí)間僅為54s，遠(yuǎn)低于間歇工藝。

·作為催化劑的NHPI可以回收利用。多次循環(huán)的收率變化在1%以內(nèi)。

·NHPI的回收率也在90%以上。

·作者對(duì)連續(xù)流工藝進(jìn)行了放大研究，結(jié)果顯現(xiàn)，在相同的工藝條件下，該工藝可實(shí)現(xiàn)安全連續(xù)化生產(chǎn)。

·通過(guò)拓展實(shí)驗(yàn)，作者從芐基亞甲基中獲得了一系列有價(jià)值的酮，收率為 41.2%~90.3%。

·利用康寧微反應(yīng)器進(jìn)行快速的開發(fā)，不但可以對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行研究，也便于拓展底物，建立化合物庫(kù)。

·康寧反應(yīng)器無(wú)縫放大的技術(shù)優(yōu)勢(shì)使該工藝具有很大的商業(yè)化潛力，特別是對(duì)于氧氣氧化這一類在釜式工藝中存在較多困難的反應(yīng)。

Reference：

[1] Lei Yun, Jingnan Zhao, Xiaofei Tang, Cunfei Ma, Zongyi Yu, and QingWei Meng*. Selective Oxidation of Benzylic sp3 C–H Bonds using Molecular Oxygen in a Continuous-Flow Microreactor Org.  Process Res. Dev. 2021, 7, 1612–1618.

[2] Dobras, G.; Kasperczyk, K.; Jurczyk, S.; Orlinska, B. NHydroxyphthalimide Supported on Silica Coated with Ionic Liquids Containing CoCl2 (SCILLs) as New Catalytic System for SolventFree Ethylbenzene Oxidation. Catalysts 2020, 10, 252?264.

[3] Mukherjee, M.; Dey, A. Electron Transfer Control of Reductase versus Monooxygenase: Catalytic C?H Bond Hydroxylation and Alkene Epoxidation by Molecular Oxygen. ACS Cent. Sci. 2019, 5,671?682.

[4] Li, J.; Bao, W. H.; Tang, Z. C.; Guo, B. D.; Zhang, S. W.; Liu, H. L.; Huang, S. P.; Zhang, Y.; Rao, Y. J. Cercosporin-bioinspired selective photooxidation reactions under mild conditions. Green Chem. 2019, 21, 6073?6081.

[5] Hwang, K. C.; Sagadevan, A.; Kundu, P. The sustainable room temperature conversion of p-xylene to terephthalic acid using ozone and UV irradiation. Green Chem. 2019, 21, 6082?6088.

[6] Liu, K. J.; Duan, Z. H.; Zeng, X. L.; Sun, M.; Tang, Z. L.; Jiang,S.; Cao, Z.; He, W. M. Clean Oxidation of (Hetero)benzylic Csp3?H Bonds with Molecular Oxygen. ACS Sustainable Chem. Eng. 2019, 7,10293?10298.

[7] Li, S. L.; Zhu, B.; Lee, R.; Qiao, B. K.; Jiang, Z. Y. Visible lightinduced selective aerobic oxidative transposition of vinyl halides using a tetrahalogenoferrate(iii) complex catalyst. Org. Chem. Front. 2018, 5, 380?385.